作者：頗爾生命科學(xué)生物制藥部科學(xué)事務(wù)高級(jí)副總裁 一般認(rèn)為除菌級(jí)過(guò)濾器的重復(fù)使用可以定義為用于產(chǎn)品或其他工藝流體的多批次過(guò)濾。
專(zhuān)為液體和氣體滅菌而設(shè)計(jì)的膜式過(guò)濾器在許多生產(chǎn)工藝中被廣泛使用。
隨著經(jīng)濟(jì)和市場(chǎng)因素的影響，醫(yī)藥、生物技術(shù)和疫苗產(chǎn)業(yè)開(kāi)始尋求降低操作成本、提高收益率的新方法，其中人們可能會(huì)考慮除菌級(jí)過(guò)濾器的重復(fù)使用。
雖然液體除菌級(jí)過(guò)濾器一般設(shè)計(jì)和建議只在單一的批次或者周期生產(chǎn)中使用，但是在許多應(yīng)用中可能會(huì)涉及到多次使用（重復(fù)使用）。
本文作者在上半篇中總結(jié)了可能被定義為重復(fù)使用的不同工藝過(guò)程，討論了除菌級(jí)過(guò)濾器能否重復(fù)使用的決定因素，并將在下半篇中提供一個(gè) 綜述重復(fù)使用過(guò)程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)和工藝驗(yàn)證的案例研究，對(duì)此作更加翔實(shí)的說(shuō)明。
當(dāng)孔徑為0.2μm和0.1μm的除菌級(jí)膜式過(guò)濾器應(yīng)用于非無(wú)菌的流體輸送過(guò)程時(shí)，例如：減少或控制生物負(fù)載和顆粒物時(shí)，過(guò)濾器既可以進(jìn)行完整性試驗(yàn)，也可以不進(jìn)行完整性試驗(yàn)，因?yàn)樵诖饲闆r下，并不一定期望細(xì)菌的去除率達(dá)到100%，亦即無(wú)菌，也不宣稱(chēng)其濾出液無(wú)菌。
此類(lèi)過(guò)濾器可以被用作預(yù)過(guò)濾器，或用作終過(guò)濾器來(lái)控制在進(jìn)料液中可能已經(jīng)很低的生物負(fù)荷。
這些過(guò)濾器在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下完好時(shí)，雖然經(jīng)過(guò)制造商細(xì)菌定量去除的驗(yàn)證，可還是存在邊際風(fēng)險(xiǎn)或者總體失效的風(fēng)險(xiǎn)，但與在無(wú)菌藥物生產(chǎn)或者生產(chǎn)過(guò)程需要維持無(wú)菌狀態(tài)時(shí)發(fā)生染菌所致風(fēng)險(xiǎn)相比，所帶來(lái)的后果要小得多。
盡管在這些應(yīng)用中所要求的條件不太苛刻，但是在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中還是要考慮使用無(wú)菌級(jí)過(guò)濾器所帶來(lái)的眾多風(fēng)險(xiǎn)。
疏水性0.2μm精度聚四氟乙烯或者聚偏二氟乙烯膜材質(zhì)的空氣、氣體除菌過(guò)濾器及呼吸過(guò)濾器傳統(tǒng)上在多批次生產(chǎn)或工藝過(guò)程間結(jié)合高壓滅菌或在線(xiàn)蒸汽滅菌已經(jīng)重復(fù)使用。
因?yàn)楸疚募杏懻撘后w除菌過(guò)濾器的應(yīng)用問(wèn)題，故空氣、氣體及呼吸過(guò)濾器的重復(fù)使用問(wèn)題將不再進(jìn)行闡述。
重復(fù)使用的定義 一般認(rèn)為除菌級(jí)過(guò)濾器的重復(fù)使用可以定義為用于產(chǎn)品或其他工藝流體的多批次過(guò)濾。
這種情況與多批次空氣、氣體過(guò)濾器除菌及呼吸過(guò)濾器的重復(fù)使用是一致的。
然而，就液體除菌過(guò)濾器來(lái)說(shuō)，其重復(fù)使用有著很多種說(shuō)法。
每一種解釋都對(duì)過(guò)濾膜性能有不同的意義。
在下述情形中，多批次使用的過(guò)濾器可被認(rèn)為重復(fù)使用： 批次間無(wú)需移動(dòng)、沖洗、清洗、消毒或者再次滅菌； 僅在批次間進(jìn)行沖洗； 批次間沖洗和再次滅菌； 批次間沖洗、清潔和再次滅菌； 間歇使用并批次間烘干。
無(wú)需清潔或者再次滅菌 可重復(fù)使用的第一種情況，即“無(wú)需移動(dòng)、沖洗、清洗、消毒或者再次滅菌”，過(guò)濾器通過(guò)初始滅菌，在多批次地過(guò)濾流體時(shí)位置不變，沒(méi)有任何干擾。
盡管來(lái)自重復(fù)使用增加的風(fēng)險(xiǎn)壓力是最小的，但是一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素是來(lái)自第一批及后續(xù)批次的細(xì)菌在重復(fù)使用的過(guò)程中一直存活在膜上。
這些細(xì)菌可能在分裂時(shí)產(chǎn)生較小的細(xì)胞，并遷移通過(guò)過(guò)濾介質(zhì)中的大孔，直到污染濾出液，影響到后期批次的無(wú)菌性。
這種基于時(shí)間的細(xì)菌穿透，有時(shí)被稱(chēng)之為“穿透生長(zhǎng)”，已有報(bào)告在完整性良好的0.2μm除菌級(jí)過(guò)濾器上發(fā)生，甚至在單批處理時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（超過(guò)8h）也有此現(xiàn)象發(fā)生。
即使將單一批次簡(jiǎn)單分為多批次，每個(gè)過(guò)程使用同一個(gè)過(guò)濾器，在較短的連續(xù)時(shí)段內(nèi)過(guò)濾，其結(jié)果將不會(huì)有什么不同。
然而，在連續(xù)進(jìn)行的批次間隙，如果過(guò)濾器處于不工作狀態(tài)加長(zhǎng)，這種風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性就更大。
因?yàn)檫^(guò)濾器上沒(méi)有額外損傷，過(guò)濾器完整性試驗(yàn)無(wú)法評(píng)估基于時(shí)間的細(xì)菌穿透風(fēng)險(xiǎn)。
批次間沖洗 第二種類(lèi)似的除菌級(jí)過(guò)濾器重復(fù)使用的情況，是在每次使用前為了使上一種產(chǎn)品或上一批產(chǎn)品工藝流體組分過(guò)載最小化而用水或其它溶劑沖洗過(guò)濾器。
這種重復(fù)使用類(lèi)型的優(yōu)點(diǎn)是減少了批次與批次之間過(guò)程流體組分的交叉污染；通過(guò)去除一部分過(guò)程流體來(lái)源的營(yíng)養(yǎng)物，可能減慢了所截留細(xì)菌的繁殖，但是基于時(shí)間的細(xì)菌穿透風(fēng)險(xiǎn)仍在。
這是因?yàn)榧词乖跓o(wú)營(yíng)養(yǎng)物的狀態(tài)下，截留的活性生物負(fù)載仍然可以繼續(xù)分裂，進(jìn)而由細(xì)胞和細(xì)胞產(chǎn)生的粘性分泌物形成生物膠膜，這種生物膠膜是很難沖洗掉的。
如果前一批次生物負(fù)載量很明顯，或者在過(guò)濾膜上形成了生物膜，雖說(shuō)使用流體沖洗可以減少細(xì)菌的殘留，但如內(nèi)毒素等的細(xì)菌副產(chǎn)物依然會(huì)污染下游操作，這是另一種風(fēng)險(xiǎn)。
批次間沖洗和再次滅菌 第三類(lèi)重復(fù)使用過(guò)濾器（批次間沖洗和再次滅菌）可以將基于時(shí)間的細(xì)菌穿透風(fēng)險(xiǎn)限制在一個(gè)單批次操作時(shí)段之外，并且有效控制生物膜的形成。
每次重復(fù)使用后和再次滅菌前，如果過(guò)濾器沒(méi)有得到充分沖洗的話(huà)，滅菌過(guò)程將降解被截留的細(xì)菌，留下可析出的數(shù)量級(jí)增長(zhǎng)的細(xì)菌內(nèi)毒素和其他細(xì)胞副產(chǎn)物，從而污染隨后批次產(chǎn)品。
這種重復(fù)使用在再次滅菌的過(guò)程中對(duì)過(guò)濾器也施加了額外的物理壓力。
大多數(shù)除菌級(jí)過(guò)濾器都經(jīng)過(guò)廠(chǎng)商在不破壞完整性或者細(xì)菌截留能力的前提下耐受數(shù)次高壓滅菌或者原位蒸汽滅菌的測(cè)試確認(rèn)。
然而，過(guò)濾器廠(chǎng)商確認(rèn)的通常是水潤(rùn)濕的未使用的濾芯，經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)室蒸汽滅菌循環(huán)，然后進(jìn)行檢測(cè)。
盡管這些測(cè)試表明了過(guò)濾器的耐受性，但不需要模擬在進(jìn)行蒸汽滅菌之前，殘留產(chǎn)品或者清洗劑沒(méi)有充分洗脫時(shí)可能產(chǎn)生的額外的過(guò)濾器化學(xué)降解。
這些測(cè)試也沒(méi)有考慮典型的終端用戶(hù)過(guò)濾器滅菌過(guò)程，與過(guò)濾器廠(chǎng)商為支持產(chǎn)品說(shuō)明而進(jìn)行的受控的實(shí)驗(yàn)室操作相比，其對(duì)過(guò)濾器可能產(chǎn)生更多的影響。
批次間沖洗、清潔和再次滅菌 第四類(lèi)重復(fù)使用過(guò)濾器（結(jié)合使用批次間沖洗、清潔和再次滅菌）在沖洗和清潔的過(guò)程中進(jìn)一步減少了交叉污染和截留的細(xì)菌副產(chǎn)物析出的風(fēng)險(xiǎn)。
盡管污染的風(fēng)險(xiǎn)減少了，但是這類(lèi)過(guò)濾器所面臨的潛在壓力和定期完整性試驗(yàn)不能檢測(cè)到的過(guò)濾器破損的風(fēng)險(xiǎn)更大了。
在這種重復(fù)使用中除了用合適的溶劑沖洗出工藝流體外，為了溶解或者降解所截留的污染物，還會(huì)使用強(qiáng)烈的清洗劑。
此情況下除了批工藝物料還必須考察濾膜和其他組件材質(zhì)與清洗劑及方法、累計(jì)接觸時(shí)間等的相容性。
由于沖洗不充分而在清潔之后、再次滅菌之前附著于過(guò)濾器上的殘留產(chǎn)品或者清洗劑在再次滅菌過(guò)程更高溫度條件下更具破壞性。
該文后續(xù)的案例研究中運(yùn)用實(shí)例討論了這種條件下的潛在影響。
間歇使用 由于不同批次間烘干濾膜，故第五類(lèi)重復(fù)使用情形下過(guò)濾器會(huì)面臨一種不同形式的壓力。
在反復(fù)的烘干中，一些濾膜可能會(huì)被破壞，通常在使用熱氣爐烘干時(shí)。
過(guò)濾器中殘留的污染物、清潔溶劑或者殘?jiān)诤娓傻倪^(guò)程中可能會(huì)濃縮，進(jìn)而對(duì)濾膜產(chǎn)生更多的化學(xué)腐蝕，使濾膜發(fā)生常規(guī)的完整性檢測(cè)不能檢測(cè)到的功能降低。
在終端用戶(hù)考慮重復(fù)使用過(guò)濾器來(lái)降低過(guò)濾成本的各種情況下，必須就全部工藝和重復(fù)使用條件對(duì)過(guò)濾器性能和析出物進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。
過(guò)濾器截留細(xì)菌的能力和指示過(guò)濾器完好之完整性試驗(yàn)的能力不受影響是極其重要的。
重復(fù)使用的應(yīng)用條件 對(duì)于每種應(yīng)用，除工藝條件外，還需要對(duì)重復(fù)使用的風(fēng)險(xiǎn)，包括過(guò)濾工藝危險(xiǎn)程度進(jìn)行說(shuō)明。
與其他工藝相比，有些工藝過(guò)程可能不太關(guān)鍵，不需要最高級(jí)別的無(wú)菌保證。
在這些工藝中，除菌級(jí)過(guò)濾器的使用只是為了控制微粒和/或生物負(fù)載，而濾出物并不一定要求無(wú)菌。
對(duì)于這類(lèi)應(yīng)用，用戶(hù)可以多考慮過(guò)濾器的再次使用。
而其他過(guò)程可能需要適當(dāng)級(jí)別的無(wú)菌保證，重復(fù)使用過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)顯著加大。
對(duì)于最嚴(yán)格的應(yīng)用，需要能達(dá)到的最高級(jí)別的無(wú)菌保證，通常會(huì)在生物負(fù)載控制過(guò)濾器后接除菌級(jí)過(guò)濾器，并且有時(shí)是雙0.2μm，0.2μm和0.1μm或者雙0.1μm的除菌級(jí)過(guò)濾器串聯(lián)使用。
對(duì)于這樣二級(jí)過(guò)濾器組合，在上游過(guò)濾器的重復(fù)使用和最終過(guò)濾器的一次性使用可以有一個(gè)平衡；或可以將前一批次的終濾器用作隨后批次的上游過(guò)濾器。
在每種應(yīng)用中，都要在重復(fù)使用得到的經(jīng)濟(jì)上的好處和由過(guò)早堵塞、完整性缺陷、增加的析出物污染或細(xì)菌的穿透帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)之間進(jìn)行平衡。
以下為除菌過(guò)濾器的應(yīng)用。
可用作非無(wú)菌顆粒去除過(guò)濾器或生物負(fù)載控制過(guò)濾器、除菌過(guò)濾器或兩者： 發(fā)酵罐或者其他用于細(xì)胞培養(yǎng)的生物反應(yīng)器培養(yǎng)基； 發(fā)酵罐或者生物反應(yīng)器添加劑； 用于細(xì)胞培養(yǎng)基的血清； 工藝用水； 層析緩沖液； 超濾緩沖液； 溶劑； 消毒劑； 待檢半成品； 非無(wú)菌的活性藥物組分（APIs）； 最終大批量無(wú)菌API； 用于無(wú)菌灌裝驗(yàn)證的無(wú)菌培養(yǎng)基； 終端滅菌注射劑； 無(wú)菌灌裝的除菌注射劑； 無(wú)菌灌裝的無(wú)菌眼藥和局部用藥。
每一種應(yīng)用對(duì)生物負(fù)載控制和／或除菌過(guò)濾過(guò)程都有自身的要求和風(fēng)險(xiǎn)因素。
除其條件（沖洗、清潔、再次滅菌和烘干）之外，每一種應(yīng)用還應(yīng)根據(jù)無(wú)菌保證的嚴(yán)格性和任何對(duì)濾出物的影響來(lái)單獨(dú)考慮過(guò)濾器的重復(fù)使用。
小結(jié) 任何一次性設(shè)備的重復(fù)使用都會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)和危害，必須加以控制以確保設(shè)備的安全和有效，確保其一直符合制造商的規(guī)格和使用要求。
其次要考慮的僅是界定和除菌級(jí)過(guò)濾器重復(fù)使用相關(guān)的一些風(fēng)險(xiǎn)。
這些概念不應(yīng)該被解釋為可普遍適用于所有情形，也不能減輕使用者對(duì)這些產(chǎn)品的多次重復(fù)使用的完全責(zé)任。
除菌級(jí)過(guò)濾器的再生系統(tǒng)應(yīng)該包括沖洗、清潔和過(guò)濾器重新滅菌的所有設(shè)備。
再生系統(tǒng)的每個(gè)設(shè)備必須經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)卦O(shè)計(jì)、構(gòu)建和驗(yàn)證。
再生系統(tǒng)中使用的水和其他流體的等級(jí)應(yīng)該在主記錄中詳細(xì)說(shuō)明。
所有再生系統(tǒng)用到的化學(xué)品和所有的濾出液，包括藥物產(chǎn)品殘留物在內(nèi)，都應(yīng)該按照國(guó)家、地區(qū)和當(dāng)?shù)仃P(guān)于操作者和環(huán)境安全的規(guī)定來(lái)處理和廢棄。
文件中應(yīng)該真實(shí)記錄執(zhí)行的全過(guò)程和過(guò)濾器性能和安全性的檢測(cè)結(jié)果。
再次使用前，要進(jìn)行對(duì)經(jīng)驗(yàn)證的過(guò)濾器進(jìn)行完整性、無(wú)熱源、前批流體殘留物或副產(chǎn)物去除的測(cè)試。
通過(guò)驗(yàn)證試驗(yàn)確立每個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中重復(fù)使用過(guò)濾器的性能和時(shí)間限制。
驗(yàn)證過(guò)程應(yīng)該依照FDA有關(guān)無(wú)菌工藝的規(guī)定進(jìn)行，其中在確定過(guò)濾器重復(fù)使用限制時(shí)，還應(yīng)該考慮諸如pH、粘度、流速、壓力、溫度，化學(xué)兼容性和水壓沖擊的影響等因素。
另外，必須設(shè)定控制方法，維護(hù)文件以確保含有對(duì)濾出藥品的質(zhì)量、安全或功效有害的產(chǎn)品或清潔劑殘留的過(guò)濾器不用于接下來(lái)的批次中。
不同于過(guò)濾器廠(chǎng)商所提供的數(shù)據(jù)，重復(fù)使用的過(guò)濾器其截留特性、熱原和析出物殘留等數(shù)據(jù)均特定于每一種用戶(hù)工藝和條件。
盡管有這些警告和包含的風(fēng)險(xiǎn)，有些已經(jīng)制定了產(chǎn)品和工藝特定之重復(fù)使用方案的制藥公司目前在實(shí)際重復(fù)使用除菌過(guò)濾器。
關(guān)于除菌級(jí)過(guò)濾器重復(fù)使用過(guò)程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)和工藝驗(yàn)證的案例研究將在下期中詳細(xì)說(shuō)明。
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